Harrison Ford kehrt in der Hauptrolle des legendären Archäologen Indiana Jones zurück auf die große Leinwand! Der mit Spannung erwartete fünfte und letzte Teil des gefeierten Franchise führt die Zuschauer in einem großen, tosenden Kinospektakel an verschiedenste Orte rund um den Globus.
Der Film spielt im Jahr 1969, als sich die Vereinigten Staaten auf die Landung auf dem Mond vorbereiten. Indiana Jones, der sich inzwischen von der Archäologie zurückgezogen hat, wird von seiner Patentochter Mutt Williams angesprochen, die ihm erzählt, dass ein ehemaliger Nazi-Wissenschaftler, Jürgen Voller, plant, ein uraltes Artefakt namens "Dial of Destiny" zu benutzen, um in die Vergangenheit zu reisen und den Lauf der Geschichte zu verändern.
Jones und Mutt liefern sich einen Wettlauf mit der Zeit, um Voller aufzuhalten, der mit der Schicksalswählscheibe die Landung der Vereinigten Staaten auf dem Mond verhindern will. Auf ihrem Weg müssen sie sich einer Vielzahl von Gefahren stellen, darunter alte Flüche, tödliche Fallen und Vollers eigene Skrupellosigkeit.